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华海药业关于FDA警告信的翻译文件
时间:2018-12-14 来源:

浙江华海药业股份有限公司

关于FDA警告信的翻译文件

 

警告信:320-19-04

20181129

 

杜军先生

执行副总裁

浙江华海药业股份有限公司

中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号川南分厂

?#26102;?/span>317016

 

尊敬的杜先生:

 

FDA2018723日至83日对公司位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号的川南分厂进行了检查。

本警告信对相关API cGMP重大不符合项进行了汇总。

鉴于公司用于生产、加工、包装或存放的方法、设施或控制不符合cGMP要求,按照美国法典351(a)(2)(B),联邦食品药品化妆品法501(a)(2)(B)章规定,公司的API被判定为掺假药品。

我们仔细审核了公司于2018826日递交的回复,并收到了公司后续的通信。

检查期间,我们的调查人员发现的具体问题包括但不限于以下内容:

1.       质量部门未能保证质量相关投诉的调查和解决

缬?#31243;?/span>API

    在川南生产的缬?#31243;?/span>API残留溶剂检测中发现一未知峰后,公司于201866日收到了一起客户投诉。该未知峰被鉴定为潜在的人类致癌物二甲基亚硝胺(NDMA)。公司调查(DCE-18001)后发现NDMA的产生需同时满足三个工艺条件,其中使用二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂是条件之一。公司该调查认为只有缬?#31243;?#30340;一条工艺(调查中称为氯化锌工艺)有NDMA存在。

FDA分析公司的API样品以及用公司API生产的制剂产品后,在其他工艺生产的多个批次中检出了NDMA,即三乙胺工艺,该工艺没有使用DMF作为溶剂。这些数据表明公司的调查不充分、没能控制和解决已销售给客户的缬?#31243;?#20013;的NDMA问题。此外,调查还存在以下问题:

·           未能包含其他可能影响NDMA产生的因素。例如,调查中缺乏所有工艺中使用原料的详尽评估,包括饮用水。

·           未评估可能的API交叉污染因素,包括混批、溶剂回收套用、共线生产和清洁程序。

·           未评估公司产品中存在其他基毒杂?#23454;目?#33021;性

    检察官还发?#33267;?#20844;司色谱未知峰调查不充分的其他例子。例如,缬?#31243;?#20013;间体(C20213-17-339C20213-17-340)未知单杂超标,两批结果均为0.56%,标准为0.5%。作为调查的一部分,公司计划采取措施对该杂?#24335;?#34892;鉴定,但公司?#23548;?#26410;能鉴定出来。此外,公司未能明确该杂质产生的根本原因。公司称两批中间体进行了返工并用于后续生产。

    公司在回复中称NDMA很难被发现。但如果公司在当时进行更深入的调查的话,?#27531;?#21487;以在残留溶剂?#35745;?#20013;发现迹象警示NDMA的存在。例如,公司告知检查官说公司知道缬?#31243;?#27531;留溶剂谱图中?#22918;?#23792;之后有一个峰,该出峰位置疑似NDMA的出峰。在检测时,公司认为该未知峰是基线噪音而没有进一步调查。此外,使用DMF作为溶剂的缬?#31243;?#27695;化锌工艺2012验证批(C5355-12-001, C5355-12-002, C5355-12-003)的残留溶剂分析?#35745;?#26174;示?#22918;?#23792;后NDMA疑似出峰区域内至少有一个未知峰。

   公司还回复称缬?#31243;?/span>API中存在NDMA的并不只有华海一家。FDA通过检测样品发现华海缬?#31243;?/span>API中的NDMA比其他公司缬?#31243;?#20013;的NDMA高得多。对于川南分厂生产的所有API和中间体中是否有潜在的基因毒性杂质,FDA表示严重关切,因为缬?#31243;?/span>API多个工艺中均发?#33267;?#35813;杂质,且公司的调查存在严重不足。

回复此信时请:

·           提交川南场地生产的所有API和中间体的潜在基因毒性杂质风险评?#39304;?/span>

·           提交针对华海所有APINDMA和其他潜在基因毒性杂?#23454;?#35843;查和CAPA更新情况

·           提交充分且独立的针对公司偏差、不符合、OOS结果、投诉和其他异常调查体系的评?#39304;?#27492;外,请提供公司对尚在效期内的所有已销售批次的回顾性审核,确认公司是否放行了不符合既定标准或适当生产标准的批次。

·           提供所有血管紧张素受体II阻断剂(ARBs)类产品及中间体的NDMANDEA和其他潜在基因毒性杂?#22987;?#27979;结果。

左乙拉西坦API

    2016913日公司收到一起客户投诉,左乙拉西坦API批次(C5152-16-243C5152-16-254)超出?#34987;?#30002;酸乙酯 0.24 ppm的质量标准。?#34987;?#30002;酸乙酯是潜在的人类致癌物。客户的?#34987;?#30002;酸乙酯检测结果与公司的不符,公司放行检测结果显示这两批合格。公司投诉调查(CC-16008)未发?#32622;?#26174;实验室错误,相应批次生产也未发现异常。公司该调查中未对其他左乙拉西坦API批次进行评估以确认是否有?#34987;?#30002;酸乙酯超标的不?#35760;?#21183;。例如,左乙拉西坦批次C5152-16-244C5152-16-250C5152-16-251由于生产原因导致?#34987;?#30002;酸乙酯超标,但在投诉调查中未进行?#33268;邸?/span>

    公司在回复中称左乙拉西坦API批次C5152-16-243C5152-16-254已经退货并进行返工,之后放行提供给客户,这些客户是非美国市场的。

    公司在回复中还称20178?#34987;?#30002;酸乙酯执行了新的检测方法,采用三重四极杆LC-MS/MS检测方法代替了单四级杆LC-MS方法,后者证明容易产生假阳性结果。公司未能核实所有左乙拉西坦API批次(包括C5152-16-254批)原先放行时采用单四级杆LC-MS方法获得的?#34987;?#30002;酸乙酯检测结果?#30446;?#38752;性,因公司称单四级杆方法不如更新后的方法。

回复此信时请:

·           提交针对效期内的所有左乙拉西坦API批次的风险评估报告。

·           提交修订后的投诉管理程序,以?#25353;?#21335;分厂为保证所有投诉均被充分记录和调查所进一步采取的具体控制措施

·           退货产品?#37038;?#21644;返工程序

·           放行到美国市场的所有左乙拉西坦API批次用三重四极杆LC-MS/MS方法所测得的?#34987;?#30002;酸乙酯结果

 

2.       未能评估工艺变更对API质量的潜在影响

    201111月公司批准了使用DMF作为溶剂的缬?#31243;?/span>API工艺变更(PCRC-11025)。目的是为了改进工艺,提高?#31456;?#21644;降低生产成本。但是执行新工艺时公司未能充?#21046;?#20272;潜在的基因毒性杂质产生?#30446;?#33021;性。具体地,公司没有考虑到DMF?#21040;?#29289;可能导致基因毒性或其他有毒杂?#23454;?#20135;生,包括DMF主要?#21040;?#20135;物二?#35013;貳?#26681;据公司正在进行的调查,二?#35013;?#26159;缬?#31243;?/span>API生产工艺中形成人类潜在致癌物NDMA所需要的。公司川南分厂生产的缬?#31243;?/span>API中发?#33267;?/span>NDMA

    批准工艺变更前,公司也未评估是否需要进行增加检测来确保能够恰当地检出和控制缬?#31243;?/span>API中的非预期杂质。工艺开发和变更时,公司有责任开发和使用适当的方法来检测杂质。如果发?#20013;?#26434;质或杂质含量升高,公司应该对杂?#24335;?#34892;全面评估并采取措施保证药品对患者的安全性。

    公司在回复中称,预测缬?#31243;股?#20135;工艺中NDMA的形成需要有超出当前工业界行业规范的额外考量维度,称公司的工艺开发研究是充分的。FDA不同意此观点。FDA提醒公司工业界业内普遍的做法可能并不总是符合cGMP要求,公司对所生产的药?#20998;?#37327;负有责任。

    公司在回复中未写明充分的整改措施来确保公司变更管理程序的充?#20013;裕?/span>1)彻底评估API生产工艺,包括工艺变更;2)检测任何不安全的杂质,包括潜在基因毒性杂质。FDA目前对潜在基毒杂质控制?#30446;?#27861;参见FDA指南文件M7R1)限制潜在癌症风险的药品DNA活性(突变性)杂质控制和评估;FDA认为适当的基毒杂?#23454;?#35780;?#26469;?#26045;参见http://www/fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM347724.pdf.

回复此信时请:

·           提交详细的修订后的变更管理程序,描述公司后续将如何评估和控制场地中生产的API和中间体中的所有杂质,包括基因毒性杂质。

·           提交详细的描述如何建立公司生产的产品杂质谱的程序。这些程序需要包括如何与注册申报中杂质谱、或历史数据进行定期比对的说明,?#21592;?#21457;现原料、设备操作?#38382;?#25110;生产工艺改变后导致的API变化。

·           公司生产的其他API和中间体的回顾性分析,确认之前是否对预期和非预期杂?#24335;?#34892;了充分的评估,包括潜在基因毒性杂质。

 

cGMP?#23435;式?#35758;

    鉴于FDA在公司所发现的偏差的性质,FDA强烈建议公司聘用一位有资?#23454;墓宋?#26469;评估公司的运行并协助公司符合cGMP要求。使用?#23435;?#24182;未解除公司符合cGMP的义务。公司的高级管理层仍对解决所有缺陷、确保?#20013;?#31526;合cGMP负有义务。

质量体系指南

公司的质量体系是不足的。关于如何建立和遵循cGMP质量体系的指南,参见http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073507.pdf中的”Q8(R2)Pharmaceutical Development”;

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073511.pdf中的”Q9 Quality Risk Management”;

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073517.pdf中的”Q10 Pharmaceutical Quality System”;

 

其他的API cGMP指南

在决定API?#32435;?#20135;是否符合cGMP时,FDA考虑了ICH Q7的内容。参见http://www.fda.gov/downloads/drugs/.../guidances/ucm073497.pdf中的FDA API cGMP指南文件“Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients”。

 

结论

    本警告信中列出的缺陷并不?#21069;?#25324;一切的。公司有责任去调查这些缺陷,?#39029;?#21407;因,?#20048;?#20877;次发生,以及预防其他缺陷。

    如果公司计划采取的行动可能会影响药品供应,FDA要求公司联系CDER药物短缺负责人员,[email protected],?#21592;?/span>FDA可以用最?#34892;?#30340;方式协助公司使之符合cGMP。联系CDER药物短缺负责人员可让公司符合按照21 U.S.C. 356C(b)报告药品中断/终止的义务,使FDA可以考虑采取何?#20013;?#21160;来避免出现药品短?#20445;?#21644;保护需要该产?#36820;?#30149;患健康。

    FDA2018928日将公司列入了进口禁令66-40.

    FDA可能会暂停批准所有将公司作为药品生产商的任何新申请或补充申请,直至公司完全整改了所有的缺陷,并由FDA确认了cGMP符合性。

    如不能对这些缺陷进行整改,FDA会继续根据FD&C Act, 21 U.S.C. 381(a)(3)中的section 801(a)(3)拒绝华海药业位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号的川南一分厂所生产的产品进入美国市场。同样的,生产的工艺和控制看?#20808;?#19981;符合美国法典351(a)(2)(B),联邦食品药品化妆品法501(a)(2)(B) cGMP要求的产品?#37096;?#33021;会被拒绝进入美国市场。

    收到此信后,请在15个工作日内回复至本办公室。在回复中说明检查后公司做了哪些工作来纠正你们的偏差、?#20048;?#20854;再次发生,如果无法在15个工作日内完成纠正措施,请说明延迟的原因及完成计划。

请以电子方式回复至[email protected] 或将回复?#22987;?#33267;:

Rory K. Geyer

Compliance Officer

U.S.Food and Drug Administration

White Oak Building 51, Room 4235

10903 New Hampshire Avenue

Silver Spring, MD 20993

USA

 

回复时请注明FEI3003885745.

 

Francis Godwin

Acting Director

Office of Manufacturing Quality

Office of Compliance

Center for Drug Evaluation and Research

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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